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Effetto dell'inibizione del checkpoint immunitario combinata rispetto alla migliore terapia di supporto da sola nei pazienti con tumore del colon-retto avanzato: studio Canadian Cancer Trials Group CO.26

L'inibizione del checkpoint immunitario come agente singolo non ha mostrato attività nel tumore colorettale refrattario avanzato ( CRC ), ad eccezione di quei pazienti che presentano un'elevata instabilità dei microsatelliti ( MSI-H ).

L'obiettivo di uno studio è stato quello di verificare se la combinazione dell’inibizione del ligando di morte cellulare programmata 1 ( PD-L1 ) e l’inibizione della proteina 4 associata ai linfociti T citotossici ( CTLA-4 ) sia in grado di migliorare la sopravvivenza dei pazienti con tumore del colon-retto refrattario metastatico.

È stato condotto uno studio randomizzato di fase 2 in 27 centri oncologici in tutto il Canada tra il 2016 e il 2017.
I pazienti idonei avevano un adenocarcinoma del colon o del retto confermato istologicamente; avevano ricevuto tutte le terapie sistemiche standard disponibili ( Fluoropirimidina, Oxaliplatino, Irinotecan e Bevacizumab se appropriato; Cetuximab o Panitumumab se tumori RAS wild-type; Regorafenib se disponibile ); avevano 18 anni o più; avevano una funzione d’organo adeguata; avevano un performance status ECOG pari a 0 o 1 e malattia misurabile.

Sono stati assegnati in modo casuale i pazienti a ricevere 75 mg di Tremelimumab ogni 28 giorni per i primi 4 cicli più 1.500 mg di Durvalumab ( Infinzi ) ogni 28 giorni, o la migliore terapia di supporto ( BSC ) da sola.

L'endpoint primario era la sopravvivenza globale ( OS ) e un P inferiore a 0.10 è stato considerato statisticamente significativo.
Il DNA libero circolante dal plasma, al basale, è stato utilizzato per determinare l'instabilità dei microsatelliti ( MSI ) e il carico mutazionale del tumore ( TMB ).

Dei 180 pazienti arruolati ( 121 uomini, 67.2%, e 59 donne, 32.8%; età mediana 65 anni ), ne sono stati trattati 179.

Con un follow-up mediano di 15.2 mesi, la sopravvivenza globale mediana è stata di 6.6 mesi per Durvalumab e Tremelimumab e 4.1 mesi per la terapia BSC ( hazard ratio HR, 0.72; P=0.07 ).
La sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) è stata rispettivamente di 1.8 mesi e 1.9 mesi ( HR, 1.01 ).

Gli eventi avversi di grado 3 o 4 sono risultati significativamente più frequenti con l'immunoterapia ( 75 pazienti nel gruppo di trattamento, 64%, avevano almeno 1 evento avverso di grado 3 o superiore rispetto a 12 nel gruppo BSC, 20% ).

L'analisi del DNA libero circolante ha avuto successo in 168 dei 169 pazienti con campioni disponibili.
Nei pazienti che avevano stabilità ai microsatelliti ( MSS ), la sopravvivenza globale è risultata significativamente migliore con Durvalumab e Tremelimumab ( HR, 0.66; P=0.02 ).
I pazienti con microsatelliti stabili e con TMB plasmatico di 28 varianti per megabase o più ( 21% dei pazienti con MSS ) hanno avuto il massimo beneficio in termini di sopravvivenza globale ( HR, 0.34; P=0.004 ).

Questo studio di fase 2 ha mostrato che l'inibizione combinata del checkpoint immunitario con Durvalumab più Tremelimumab può essere associata a sopravvivenza globale prolungata nei pazienti con carcinoma del colon-retto refrattario avanzato.
Un TMB plasmatico elevato può selezionare i pazienti con maggiori probabilità di beneficiare di Durvalumab e Tremelimumab.
Sono necessari ulteriori studi di conferma. ( Xagena2020 )

Chen EX et al, JAMA Oncol 2020; 6: 831-838

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